綜述：非小細(xì)胞肺癌靶向治療的現(xiàn)狀及展望
最近幾年，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的診療已經(jīng)有了顯著改變，一旦確定患有該病，則必須根據(jù)組織學(xué)及突變信息進(jìn)行進(jìn)一步分類。
對(duì)于靶向研究方面的進(jìn)展，已經(jīng)可以通過(guò)受體的單克隆抗體（mAb）或小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對(duì)相關(guān)突變進(jìn)行抑制。
雖然根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，含鉑的二聯(lián)化療仍是無(wú)基因突變的進(jìn)展期 NSCLC 治療金標(biāo)準(zhǔn)，但靶向治療已經(jīng)顯著改善了患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。
來(lái)自澳大利亞的 Chan 及 Hughes 兩位教授在近期的 Translational Lung Cancer Research 發(fā)表文章，就 NSCLC 靶向治療相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了綜述，就 NSCLC 中已確定的驅(qū)動(dòng)突變主要類型、相關(guān)靶向治療進(jìn)行探討，并對(duì)未來(lái)進(jìn)行展望。
概述。NSCLC 不是一個(gè)獨(dú)立的病變，而實(shí)際是多種我們正在闡明和了解的、具有獨(dú)特分子標(biāo)記的病理狀態(tài)。廣義說(shuō)來(lái)，主要亞型有肺腺癌、鱗狀細(xì)胞癌及大細(xì)胞癌。
這種分類僅適用于無(wú)驅(qū)動(dòng)突變的進(jìn)展期 NSCLC 細(xì)胞毒性藥物化療選擇，如腺癌中培美曲塞效果好，組織學(xué)類型為鱗癌的患者要考慮貝伐單抗的不良反應(yīng)。但目前對(duì) NSCLC 的合理治療，需對(duì)腫瘤進(jìn)行預(yù)測(cè)性及預(yù)后性標(biāo)志物的篩查，以幫助預(yù)測(cè)靶向治療敏感性、并估測(cè)預(yù)后。對(duì)于 NSCLC 來(lái)說(shuō)，近年來(lái)大部分成就在于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑及克唑替尼分別成功的抑制了 EGFR 的突變及間變性淋巴瘤激酶（ALK）的異常融合。靶向藥物目前已經(jīng)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，以抑制導(dǎo)致序貫性臨床表現(xiàn)的特定突變。
NSCLC 中的信號(hào)通路靶點(diǎn)
NSCLC 的組織學(xué)分類中，不管是傳統(tǒng)分法、還是現(xiàn)在簡(jiǎn)化的分法，都包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌及大細(xì)胞癌。高達(dá) 60% 的腺癌、50-80% 的鱗癌中具有已知的腫瘤性驅(qū)動(dòng)突變（圖 1）。這類受體或蛋白激酶的突變可導(dǎo)致涉及多條信號(hào)通路的復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)（圖 2）。最終，導(dǎo)致不受調(diào)控的生長(zhǎng)、增生及存活。成功靶向治療包括對(duì)上調(diào)通路的識(shí)別、以及通過(guò)小分子抑制劑或受體單克隆抗體對(duì)其進(jìn)行抑制。NSCLC 中研究最深入的就是 EGFR 及其下游通路間的相互作用。
表皮生長(zhǎng)因子受體
表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR、或 ErbB1、HER1）屬于受體酪氨酸激酶家族，可觸發(fā)一系列信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及存活。這類通路包括 RAS-RAF-MEK-ERK 或 MAPK 通路及 PI3K-AKT-mTOR 通路。導(dǎo)致 EGFR 激活的主要機(jī)制有三種：惡性細(xì)胞中 EGFR 表達(dá)增加、惡性細(xì)胞導(dǎo)致配體增強(qiáng)、惡性細(xì)胞中 EGFR 活性突變。高達(dá) 40%-80% 的 NSCLC 中 EGFR 過(guò)表達(dá)，因此是一個(gè)大有潛力的轉(zhuǎn)化治療靶點(diǎn)。不過(guò)，后來(lái)發(fā)現(xiàn) EGFR 較好的治療靶點(diǎn)是其活性突變、而不是過(guò)表達(dá)。
兩個(gè)最常見(jiàn)的突變是 19 號(hào)外顯子缺失（60%）及位點(diǎn) 858 處亮氨酸被精氨酸取代產(chǎn)生的 L858R 錯(cuò)義替換（35%），導(dǎo)致受體失去配體結(jié)合從而構(gòu)成性活化。突變的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗體（如西妥昔單抗）來(lái)抑制。吉非替尼和厄洛替尼均為第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，二者均為 EGFR 中酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 ATP 的可逆性競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，從而導(dǎo)致下游通路的阻斷。早期對(duì)未經(jīng)選擇的患者進(jìn)行 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑試驗(yàn)，那時(shí)還不知道現(xiàn)在已知的這些臨床及分子預(yù)測(cè)標(biāo)記。試驗(yàn)完成后，亞組分析發(fā)現(xiàn)與效果有關(guān)的特征有組織學(xué)為腺癌、亞洲裔人群、無(wú)吸煙史。對(duì)酪氨酸激酶抑制劑有效患者的組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行分子檢測(cè)，發(fā)現(xiàn) EGFR 的體細(xì)胞活性突變支持該藥有效。
EGFR 突變的比例在不同種族各異，亞洲人群高達(dá) 50% 的腺癌具有 EGFR 的活性突變，而白種人則僅為 10-15%。不過(guò)，目前還沒(méi)有可靠的臨床表現(xiàn)或特征可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè) EGFR 突變，因此所有腫瘤均應(yīng)進(jìn)行突變檢查。
1. EGFR 突變的 NSCLC
過(guò)去十年里，NSCLC 治療方案中最顯著的改變可能就是 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑用于具有 EGFR 靶向性驅(qū)動(dòng)突變患者一線治療了。
這方面的標(biāo)志性研究就是易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）了，該研究對(duì)東亞國(guó)家 1217 例未曾治療過(guò)的 IIIB 或 IV 期腺癌隨機(jī)分為吉非替尼或卡鉑加紫杉醇化療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn) 12 個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）在吉非替尼組要顯著優(yōu)于化療組。EGFR 活性突變患者應(yīng)用吉非替尼時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存更要顯著長(zhǎng)于應(yīng)用化療者。相反，EGFR 野生型患者對(duì)化療的反應(yīng)性更好。
First-SIGNAL 研究也在不吸煙的腺癌患者中驗(yàn)證了上述結(jié)論：該研究對(duì)一線應(yīng)用化療及吉非替尼進(jìn)行了比較，總的無(wú)進(jìn)展生存未見(jiàn)顯著差異，但在回顧吉非替尼組患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，EGFR 活性突變確實(shí)可以預(yù)測(cè)總有效率（ORR）更好、無(wú)進(jìn)展生存顯著延長(zhǎng)。
后來(lái)還有研究對(duì) EGFR 突變 NSCLC 患者、而不像較早研究那樣僅從大量臨床指標(biāo)來(lái)選擇患者進(jìn)行了吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼與化療間的比較，發(fā)現(xiàn)一線 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療患者的總有效率、無(wú)進(jìn)展生存及生活質(zhì)量均比化療者要好。
因此，前述的預(yù)測(cè)性生物學(xué)標(biāo)記現(xiàn)在已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)，并且如果 EGFR 具有活性突變則應(yīng)將 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑用作一線治療。不過(guò)，對(duì)易瑞沙泛亞洲研究的長(zhǎng)期隨訪表明，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑用于一線治療無(wú)總生存獲益的原因很可能是由于進(jìn)展后的廣泛影響所致。
目前，尚未發(fā)表直接比較一線 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑效果的頭對(duì)頭試驗(yàn)（即非安慰劑對(duì)照試驗(yàn)）。
一般說(shuō)來(lái)，這類制劑的效果類似，因此選擇藥物時(shí)需根據(jù)不良作用、用藥時(shí)的臨床表現(xiàn)而定。已有研究直接比較了阿法替尼與吉非替尼用于 EGFR 突變腺癌一線治療。
EGFR 酪氨酸激酶抑制劑輔助用于可切除的 I 至 III 期 NSCLC 仍未確定。術(shù)后做或不做化療時(shí)輔助應(yīng)用厄洛替尼、尤其是用于 EGFR 突變者的研究，仍在進(jìn)行中，2016 年有望完成研究（臨床試驗(yàn)編號(hào) NCT00373425）。由于此前的研究對(duì)于未經(jīng)篩選的患者輔助應(yīng)用吉非替尼證實(shí)無(wú)效，因此該研究的數(shù)據(jù)尤其令人感興趣。
2. EGFR 野生型及 EGFR 狀態(tài)未知的進(jìn)展期 NSCLC
大部分腫瘤無(wú) EGFR 活性突變（稱之為野生型），因此這類人群中酪氨酸激酶抑制劑的作用有爭(zhēng)議。就一線治療來(lái)說(shuō)，根據(jù) IPASS 及 TORCH 研究結(jié)果，相關(guān)指南均禁止一線應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑。對(duì)于二線治療來(lái)說(shuō)，TAILOR 試驗(yàn)比較了厄洛替尼和多西紫杉醇在 EGFR 野生型腫瘤中的應(yīng)用。所有的研究目標(biāo)如總有效率、無(wú)進(jìn)展生存、總生存（OS）方面，多西紫杉醇組均優(yōu)于厄洛替尼組。這支持仍將細(xì)胞毒性化療藥物作為無(wú)靶向驅(qū)動(dòng)突變 NSCLC 患者的首選治療方案。
EGFR 酪氨酸激酶抑制劑加入標(biāo)準(zhǔn)的含鉑二聯(lián)化療方案，是否可改善預(yù)后？關(guān)于該問(wèn)題有四項(xiàng)研究。INTACT1 及 INTACT2 關(guān)注的是吉非替尼，而 TRIBUTE 和 TALENT 關(guān)注的是厄洛替尼。四項(xiàng)研究均證實(shí)無(wú)效、對(duì)生存無(wú)影響。經(jīng)含鉑二聯(lián)化療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者，預(yù)后仍很差。多西紫杉醇及培美曲塞均證實(shí)為二線有效藥物，但仍需更多治療方案、尤其是對(duì)那些無(wú)法進(jìn)一步化療者。INTEREST 研究是一項(xiàng)在未經(jīng)選擇的二線患者中比較吉非替尼與多西紫杉醇的多國(guó) III 期隨機(jī)試驗(yàn)。在總生存方面，吉非替尼并未表現(xiàn)出優(yōu)越性。進(jìn)一步研究表明，吉非替尼和厄洛替尼用于二線治療時(shí)，與化療相比在有效率、無(wú)進(jìn)展生存和生活質(zhì)量方面要更好，但總生存方面無(wú)顯著差異。
EGFR 狀態(tài)未知、且不適合化療的患者，III 期研究 TOPICAL 發(fā)現(xiàn)一線應(yīng)用厄洛替尼相比安慰劑來(lái)說(shuō)要有顯著生存獲益，但僅限于那些 28 天內(nèi)出現(xiàn)皮疹者。還要注意的是，未能出現(xiàn)厄洛替尼相關(guān)皮疹的患者，在生存方面要次于安慰劑組。 還有兩項(xiàng) III 期研究比較了 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑和安慰劑用于未選擇患者二線及三線治療時(shí)的情況。第一項(xiàng)是 BR.21 試驗(yàn)，也是迄今為止唯一一項(xiàng)證實(shí) EGFR 酪氨酸激酶抑制劑具有總生存獲益的試驗(yàn)；ISEL 試驗(yàn)中吉非替尼未見(jiàn)顯著生存獲益。
新型 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑埃可替尼（icotinib）在此前治療過(guò)、未經(jīng)選擇的進(jìn)展期 NSCLC 患者頭對(duì)頭試驗(yàn)中也未見(jiàn)比吉非替尼更有優(yōu)越性。因此，對(duì)于無(wú)更好化療方案的 EGFR 狀態(tài)未知或野生型者，厄洛替尼在鉑類為主化療后作為二線或三線治療可能有益。初始誘導(dǎo)化療后轉(zhuǎn)為 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑維持治療，已經(jīng)表現(xiàn)出少許、但卻為實(shí)質(zhì)性生存獲益。用吉非替尼的 WJTOG0203 和 INFORM 試驗(yàn)及用厄洛替尼的 SATURN 和 IFCT-GFPC0502 試驗(yàn)具有類似獲益。 SWOG S0023 試驗(yàn)則明確表明放化療后吉非替尼未見(jiàn)獲益。實(shí)際由于安慰劑似乎具有更好的無(wú)進(jìn)展生存和總生存，因此，吉非替尼似乎還有不良反應(yīng)。
3. 抗 EGFR 的單克隆抗體。單克隆抗體是抑制 EGFR 活性和信號(hào)的另一方案。除競(jìng)爭(zhēng)性抑制胞外結(jié)構(gòu)域的配體結(jié)合外，還可形成被內(nèi)吞及降解的抗體 - 受體復(fù)合物。目前可用的抗 EGFR 單克隆抗體包括西妥昔單抗、necitumumab、帕尼單抗、馬妥珠單抗。 兩項(xiàng) III 期試驗(yàn) FLEX 及 BMS009 在進(jìn)展期 NSCLC 患者中研究了西妥昔單抗與含鉑二聯(lián)化療聯(lián)用的效果。FLEX 試驗(yàn)表明總生存的中位數(shù)略有改善，而較小的 BMS099 試驗(yàn)則為陰性結(jié)果。還有兩項(xiàng) III 期試驗(yàn)正在研究 necitumumab。非鱗的 NSCLC 中正在進(jìn)行的 INSPIRE 試驗(yàn)、非小細(xì)胞鱗癌中已經(jīng)完成的 SQUIRE 試驗(yàn)對(duì)順鉑 - 吉西他濱加 necitumumab 進(jìn)行了研究。SQUIRE 試驗(yàn)報(bào)道總生存有改善。其他正在進(jìn)行 II 期試驗(yàn)的單克隆抗體還有帕尼單抗及馬妥珠單抗。
4. EGFR 靶向性治療的耐藥性
盡管 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)引起了 EGFR 突變型 NSCLC 治療的變革，但對(duì)于 7-12 個(gè)月后出現(xiàn)進(jìn)展的患者則大部分療效均未證實(shí)可以持續(xù)。耐藥性可以原本就有、也可以是應(yīng)用靶向性藥物后出現(xiàn)的，可表現(xiàn)為同一腫瘤內(nèi)的耐藥克隆、也可是同一患者體內(nèi)的不同腫瘤。
大部分患者均會(huì)出現(xiàn)「獲得性耐藥」，可能是 EGFR 二次突變、也可能是 EGFR 非依賴性通路的活化。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮對(duì)出現(xiàn)進(jìn)展的腫瘤重新活檢、以評(píng)估該腫瘤的生物學(xué)行為。EGFR 耐藥機(jī)制中最常見(jiàn)的（約 50%）是同時(shí)出現(xiàn) 20 號(hào)外顯子突變，編碼 T790M。蘇氨酸被蛋氨酸取代，改變了激酶結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象并增強(qiáng)了其對(duì) ATP 的親和力，因此就對(duì)第一代可逆性酪氨酸激酶抑制劑的親和力降低了。
第二種常見(jiàn)的機(jī)制（約占 5-10%）是 MET 擴(kuò)增、通過(guò) PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)通路而繞過(guò)了 EGFR 的抑制。其他耐藥機(jī)制還有 PIK3CA、HER2、BRAF、STAT3、AXL 激酶的突變及 CRKL 的擴(kuò)增，還有 5% 出乎意料的轉(zhuǎn)化為了小細(xì)胞肺癌。 盡管我們對(duì)獲得性耐藥機(jī)制的理解已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，但高達(dá) 30% 的耐藥機(jī)制還是未知的，因此經(jīng)驗(yàn)性細(xì)胞毒性藥物化療仍是治療方案。 與化療不同，一旦確定異常通路，則可合理的解釋靶向性治療的耐藥。二代不可逆性 ErbB 家族酪氨酸激酶抑制劑如阿法替尼，可共價(jià)結(jié)合 EGFR/HER1 及 HER2，從而克服 T790M 突變。EGFR 酪氨酸激酶加西妥昔單抗雙重阻斷 EGFR 在小鼠模型中成功之后，目前已經(jīng)在進(jìn)一步試驗(yàn)。MET 及 T790M 的雙重抑制在小鼠模型中也表現(xiàn)出了前景不錯(cuò)的效果，目前正在人類進(jìn)行 MET/ALK 抑制劑（克唑替尼）加全 HER 抑制劑（dacomitinib）的臨床試驗(yàn)。第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑如特異性針對(duì) T790M 的 CO-1868 及 AP26113，在獲得性耐藥中已經(jīng)表現(xiàn)出了有效的初步證據(jù)、且不良反應(yīng)也可以接受。盡管靶向治療具有耐藥性，但如果聯(lián)合治療相比一線單藥來(lái)說(shuō)更加有效、且綜合考慮不良反應(yīng)和費(fèi)用等，那么未來(lái)或許應(yīng)該是選擇合理的聯(lián)合治療
EML4-ALK 陽(yáng)性 NSCLC ALK 基因最初是 1994 年在非霍奇金淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的，是由于染色體異位導(dǎo)致 ALK 與核仁磷酸蛋白（NPM）融合所致。2007 年，Soda 等對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了相同的 ALK 基因，但此時(shí)卻是因?yàn)槿旧w 2p 內(nèi)小的倒位導(dǎo)致 ALK 和棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣蛋白 4（EML4）融合。EML4-ALK 融合型癌基因存在于高達(dá) 3-7% 的 NSCLC，可促進(jìn)惡性生長(zhǎng)及增殖。相比 EGFR 來(lái)說(shuō)，ALK 重排更可能見(jiàn)于特殊人群：吸煙少或不吸煙的年輕腺癌患者、組織學(xué)上多為印戒細(xì)胞者。具有 ALK 重排的腫瘤，自然不會(huì)有 EGFR 或 KRAS 突變，且意味著是一種「癌基因依賴性」表型，即單一基因產(chǎn)物可導(dǎo)致惡性改變。與 EGFR 不同，ALK 用于治療靶點(diǎn)的過(guò)程更加合理；從發(fā)現(xiàn)、腫瘤前瞻性分型及有針對(duì)性的設(shè)計(jì)試驗(yàn)，到測(cè)試其抑制劑及患者取得陽(yáng)性結(jié)果均如此。 克唑替尼是一種抑制 ALK、MET 及 ROS 酪氨酸激酶的口服小分子抑制劑，2011 年僅完成 I/II 期試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在此前未治療過(guò)的患者中有效率極佳，F(xiàn)DA 就批準(zhǔn)了其上市。最終結(jié)果證實(shí)，無(wú)進(jìn)展生存為 9.7 個(gè)月；總生存中位數(shù)的數(shù)據(jù)還沒(méi)公布，但 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者回顧性分析的數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用克唑替尼具有相關(guān)的生存獲益。
值得注意的是，ALK 陽(yáng)性本身并非有利的預(yù)后因素，因?yàn)椴恢委煹幕颊哳A(yù)后和普通的 NSCLC 患者預(yù)后一樣差。 已經(jīng)證實(shí)克唑替尼用于此前曾接受過(guò)含鉑二聯(lián)化療患者時(shí)，要比二線化療有優(yōu)越性�？诉蛱婺嶂委熣叩臒o(wú)進(jìn)展生存為 7.7 個(gè)月，而培美曲塞或多西紫杉醇化療者為 3.0 個(gè)月。總生存無(wú)差異，可能是由于具有大量干擾因素、且對(duì)生存的隨訪不足所致�？诉蛱婺岬牟涣甲饔孟鄬�(duì)輕，主要是輕度視覺(jué)障礙（閃光感、視物模糊）及胃腸道副作用。16% 的患者可見(jiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高較顯著，一例發(fā)展為致死性肝功能衰竭。間質(zhì)性肺病可見(jiàn)于 2% 的患者，2 例死亡�？傮w而言，克唑替尼治療的患者癥狀減輕及生活質(zhì)量改善要更好一些。
III 期試驗(yàn) PROFILE1014 正在對(duì)克唑替尼用作未經(jīng)治療患者的一線治療和鉑類 - 培美曲塞化療進(jìn)行比較，目前已經(jīng)完成了患者入組。近期有望出結(jié)果，如果結(jié)果陽(yáng)性，則會(huì)夯實(shí)克唑替尼用作 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者治療金標(biāo)準(zhǔn)這一主張。如 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑一樣，ALK 重排 NSCLC 患者應(yīng)用克唑替尼也會(huì)出現(xiàn)耐藥性。這方面已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有多種機(jī)制，如 ALK 擴(kuò)增，EGFR/HER2、HER2 和 HER3 的上調(diào)，cKIT 擴(kuò)增，包括 L1196M 在內(nèi)（如同 EGFR 中的 T790M）的多種 ALK 突變。對(duì)于克唑替尼耐藥的患者，已經(jīng)有一項(xiàng) I 期試驗(yàn)表明，二代 ALK 抑制劑色瑞替尼（LDK378）的總有效率為 56%。相比克唑替尼來(lái)說(shuō)，其對(duì) ALK 的抑制作用高達(dá) 20 倍，且有望克服 L1196M 突變。尤其受鼓舞的是，用于具有多種已知耐藥機(jī)制、以及無(wú)明確突變的患者時(shí)，其有效率也近似。其他類似的二代 ALK 抑制劑如 alectinib，正在研究中；但如 EGFR 時(shí)一樣，未來(lái)有望找到一種克服 ALK 耐藥的合理方案。
NSCLC 中的 K-RAS 突變
K-RAS（Kirsten 大鼠肉瘤 2 病毒致癌基因家族）屬于 GTP 酶家族成員，可經(jīng)多種酪氨酸激酶（如 EGFR 及 MET）轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)信號(hào)（圖 2）。KRAS 活性突變導(dǎo)致構(gòu)成性信號(hào)通路傳導(dǎo)，存在于約 30% 的腺癌及 4% 的鱗癌。 KRAS 突變更多見(jiàn)于白人、此前或現(xiàn)在吸煙者，且與 EGFR 或 ALK 突變互不共存，且與預(yù)后較差、對(duì) EGFR 酪氨酸激酶抑制劑化療耐藥有關(guān)。 盡管 KRAS 是 NSCLC 中最早了解的致癌性驅(qū)動(dòng)基因，但有效的靶點(diǎn)仍是治療中的挑戰(zhàn)。用 salirasib 直接發(fā)揮 RAS 抑制作用沒(méi)能成功，因此目前在嘗試新的方案以抑制 RAS/RAF/MEK/ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。其他還有針對(duì) KRAS 突變細(xì)胞中升高的熱休克蛋白（HSP90）的方案。 最近，針對(duì)進(jìn)展期 KRAS 突變 NSCLC 患者進(jìn)行的 II 期試驗(yàn)中，MEK1/MEK2 抑制劑司美替尼與多西紫杉醇合用時(shí)具有無(wú)進(jìn)展生存獲益。目前正在與 AKT 抑制劑聯(lián)合進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行驗(yàn)證性 III 期試驗(yàn)，試驗(yàn)名稱為 SELECT-1。
NSCLC 中的 MET 擴(kuò)增 間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（MET）因子的擴(kuò)增可見(jiàn)于約 5% 的肺腺癌，并導(dǎo)致其基因產(chǎn)物 - 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR）的過(guò)表達(dá)，該受體參與了細(xì)胞增殖、遷徙、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。 抑制 MET/HGFR 介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)有多種策略，如 HGF 拮抗劑、抗 HGFR 單克隆抗體、抗 MET 單克隆抗體、MET 酪氨酸激酶抑制劑如 tivantinib、cabozantinib，當(dāng)然還有克唑替尼。 MET 及 EGFR 對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)似乎具有協(xié)同作用，且 MET 擴(kuò)增也是 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的第二常見(jiàn)原因。在此考慮下，分別用厄洛替尼及 tivantinib 雙重抑制 EGFR 及 MET，II 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明對(duì)于 KRAS 突變者具有無(wú)進(jìn)展獲益，因此全球性 III 期試驗(yàn) MARQUEE 在非鱗的非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行了測(cè)試。 II 期試驗(yàn)中，針對(duì) MET 的單克隆抗體 onartuzumab 也表現(xiàn)出了有潛力的結(jié)果，因此在 MetLung 試驗(yàn)中對(duì)于 MET 陽(yáng)性 NSCLC 結(jié)合厄洛替尼進(jìn)行了 III 期試驗(yàn)。 盡管上述早期試驗(yàn)的結(jié)果令人滿意，但用 MET 酪氨酸激酶及 MET 單克隆抗體的驗(yàn)證性試驗(yàn)仍得出了讓人失望的結(jié)果，已經(jīng)有兩項(xiàng) III 期研究提前終止了。MARQUEE 在 2012 年年末終止了，原因是中期分析發(fā)現(xiàn)對(duì)總生存這個(gè)主要指標(biāo)無(wú)效。MetLung 也因?yàn)闊o(wú)效而提前終止了。 有趣的是，2013 年歐洲腫瘤大會(huì)上展示了 MARQUEE 亞組分析的結(jié)果，表明 MET 免疫組化強(qiáng)陽(yáng)性的腫瘤中具有無(wú)進(jìn)展生存和總生存獲益。未來(lái)針對(duì) MET 抑制，似乎需要更加明確的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記，以加強(qiáng)對(duì)患者的篩選。 NSCLC 中的 ROS1 重排 ROS1 重排是 2007 年才發(fā)現(xiàn)的，約 1%-2% 的非小細(xì)胞肺癌患者具有不同的 ROS1 融合亞型。盡管其在人類組織中的功能還未知，但在正常肺組織中表達(dá)最高。 與其他受體酪氨酸激酶一樣，ROS1 作用于多個(gè)下游通路，如 RAS/RAF/MEK 或 MAPK、JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR 通路（圖 2）。 ROS 兩種重排具有相同的臨床表型：年輕患者、不吸煙的腺癌患者。ROS1 和 ALK 間具有約 50% 的序列同源性，因此 ALK 抑制劑如克唑替尼可能的確對(duì)兩種激酶均有抑制。 實(shí)際上，克唑替尼在 I 期試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出了部分活性，但同時(shí)，獲得性耐藥似乎限制了激酶抑制劑的長(zhǎng)期效果。特異性 ROS1 抑制劑如 foretinib，目前正在研究中。 NSCLC 中的 RET 融合 RET 是一種新型融合基因，涉及驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員 5B（KIF5B）及其他如 CCDC6、NCOA4、TRIM33�？梢�(jiàn)于約 1-2% 的肺腺癌，且主要為非吸煙者。目前尚無(wú)特異性 RET 抑制劑可用，但多重激酶抑制劑如凡德他尼（II 期）及克唑替尼（III 期）正在 RET 融合陽(yáng)性 NSCLC 中進(jìn)行研究。 NSCLC 中的 HER2 過(guò)表達(dá)及突變 人表皮生長(zhǎng)因子 2（HER2/ErbB2/neu）如 EGFR/HER1 是酪氨酸激酶受體中 ErbB 家族成員之一，可通過(guò)與其他 ErbB 受體同源或異源性二聚化而活化。 HER2 過(guò)表達(dá)可見(jiàn)于高達(dá) 20% 的 NSCLC，但 HER2 突變率不高，最多 3-4%。NSCLC 中對(duì)其進(jìn)行阻斷的基本原理是借鑒了 HER2 陽(yáng)性乳腺癌中的成功應(yīng)用，不過(guò)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療用于 NSCLC 的 II 期試驗(yàn)，迄今為止仍是陰性結(jié)果。 NSCLC 中的 BRAF 突變 NSCLC 中 BRAF 突變不常見(jiàn)，占所有病例的 5% 以下。作為 RAS/RAF/MEK/ERK 或 MAPK 通路的重要部分，BRAF 抑制似乎也是合理的，尤其是酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)可以用于惡性黑色素瘤的情況下。 不過(guò)，對(duì)于具有 V600E 特異突變者，僅約半數(shù)治療有效。目前，一項(xiàng) II 期試驗(yàn)正在研究 BRAF 及 MEK 抑制劑即達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于 IV 期 NSCLC。 鱗狀細(xì)胞癌 盡管有那么多的通路及靶向藥物，但大多是用于腺癌。鱗狀細(xì)胞癌的靶向治療還在研究階段。最近，自癌癥基因組圖譜中得出的關(guān)于鱗狀細(xì)胞癌分子病理學(xué)相關(guān)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)確定了幾個(gè)重要信號(hào)通路。 盡管這些通路可以被抑制，但還缺乏臨床意義上的獲益。進(jìn)一步研究，有望在不久的將來(lái)看到鱗狀細(xì)胞癌靶向制劑成為現(xiàn)實(shí)。 磷脂酰肌醇 3 激酶（PIK3CA）通路是具有 PIK3CA 突變及擴(kuò)增、以及 PTEN 腫瘤抑制基因丟失的鱗狀細(xì)胞癌中最常見(jiàn)的改變之一。NSCLC 患者中正在進(jìn)行 PI3K 抑制劑 buparlisib 聯(lián)合化療的 II 期試驗(yàn)。 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1（FGFR1）是另一條可開(kāi)發(fā)的通路，其過(guò)表達(dá)可見(jiàn)于高達(dá) 20% 的鱗狀細(xì)胞癌，而腺癌中僅 3%。FGFR 抑制劑如布立尼布（brivanib）及其他多重激酶抑制劑均在體內(nèi)試驗(yàn)中展現(xiàn)出了陽(yáng)性結(jié)果，目前正在進(jìn)行早期試驗(yàn)。 盤狀結(jié)構(gòu)域受體 2（DDR2）是一種酪氨酸激酶受體，可見(jiàn)于高達(dá) 4% 的鱗狀細(xì)胞癌。DDR2 的配體是膠原，參與了細(xì)胞遷移、增生及存活。 體外及大鼠模型中，用一種靶向性針對(duì)多重酪氨酸激酶抑制劑的 BCR- 抗體 1、即達(dá)沙替尼，以及針對(duì)酪氨酸激酶 Src 家族的抑制性試驗(yàn)結(jié)果喜人。II 期試驗(yàn)陰性，但針對(duì) DDR2 抑制的進(jìn)一步研究仍在繼續(xù)。 NSCLC 中的血管生成抑制 阻斷腫瘤血供及血管生成，已經(jīng)成為誘人多年的目標(biāo)，且在部分其他惡性腫瘤如結(jié)直腸癌、卵巢癌和宮頸癌中已經(jīng)取得了部分成功。據(jù)信有多種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子參與了血管生成中的復(fù)雜信號(hào)通路。 其中關(guān)鍵性的兩個(gè)生長(zhǎng)因子為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）。 有兩項(xiàng)關(guān)鍵性 III 期試驗(yàn)證實(shí)，NSCLC 中用抗 VEGF 單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的含鉑二聯(lián)化療進(jìn)行靶向性血管生成抑制是有效的。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）研究證實(shí)僅用化療時(shí)總生存中位數(shù)為 10.3 個(gè)月，而化療加用貝伐單抗時(shí)為 12.3 個(gè)月。 AvAil 試驗(yàn)表明，雖然總生存未見(jiàn)改善，但總有效率改善、無(wú)進(jìn)展生存更長(zhǎng)。 貝伐單抗的主要不良反應(yīng)有出血、血栓栓塞、高血壓。嚴(yán)重出血及咯血與組織學(xué)為鱗狀細(xì)胞癌、具有侵蝕現(xiàn)象有關(guān)，因此以前的 II 期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致死性肺出血后，就限制了其臨床僅能應(yīng)用于非鱗的非小細(xì)胞肺癌。 進(jìn)一步在非鱗的 NSCLC 進(jìn)行的 III 期試驗(yàn)（AVAPERL）表明，培美曲賽維持治療加用貝伐單抗可能會(huì)有所改善。 小分子酪氨酸激酶抑制劑也可用于抑制 VEGF 通路。迄今為止，已有數(shù)種多重酪氨酸激酶抑制劑的 III 期試驗(yàn)未能表現(xiàn)出生存方面的臨床獲益。 尼達(dá)尼布（nintedanib）聯(lián)合二線化療在無(wú)進(jìn)展生存方面具有極為輕微的獲益、但總生存無(wú)獲益，預(yù)計(jì)亞組分析將表明組織學(xué)為腺癌的患者獲益最多。 一種新型的抗血管生成藥稱之為腫瘤血管阻斷劑，在臨床前試驗(yàn)中并未見(jiàn)效果。III 期試驗(yàn)中 vadimezan 也未見(jiàn)獲益，已經(jīng)不再進(jìn)行進(jìn)一步研究了。對(duì)于抗血管生成治療來(lái)說(shuō)，未來(lái)應(yīng)該是進(jìn)一步研究以尋找恰當(dāng)?shù)念A(yù)測(cè)性生物學(xué)標(biāo)記。
總結(jié) 最近十年內(nèi)，分子病理學(xué)的巨大進(jìn)步已經(jīng)使我們對(duì) NSCLC 潛在病理機(jī)制及顯著異質(zhì)性的理解有了很大進(jìn)展。目前也確定了多條信號(hào)通路及導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的致癌性驅(qū)動(dòng)突變。具體到臨床實(shí)踐，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行這類驅(qū)動(dòng)突變的分子檢測(cè)已經(jīng)成為了常規(guī)。 目前而言，大部分腫瘤中仍未檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)突變，因此對(duì)這類患者仍為細(xì)胞毒性化療經(jīng)驗(yàn)性治療。對(duì)于具有已知驅(qū)動(dòng)性突變的非小細(xì)胞肺癌患者，已經(jīng)表現(xiàn)出了顯著臨床獲益，但獲得性耐藥仍常見(jiàn)，且為我們制定獨(dú)特的個(gè)體化治療提出了下一個(gè)挑戰(zhàn)。 既往經(jīng)驗(yàn)有助于我們?cè)诎邢蛑委煹缆飞系奶剿�。比如，克唑替尼用�?ALK 陽(yáng)性患者，從開(kāi)始 I 期試驗(yàn)、到 III 期試驗(yàn)得到陽(yáng)性結(jié)果僅用了 6 年；僅 II 期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)就得到了 FDA 的批準(zhǔn)，此時(shí)僅僅四年。 未來(lái)，診斷治療學(xué)的成功、真正腫瘤個(gè)體化治療的關(guān)鍵，將是充分利用有限資源、通過(guò)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物確保篩選出恰當(dāng)?shù)幕颊卟⑹沟貌涣甲饔米畹�。至于耐藥性方面，恰�?dāng)應(yīng)用抑制劑、或聯(lián)合應(yīng)用抑制劑，同時(shí)控制不良作用最低，有望在將來(lái)實(shí)現(xiàn)患者生存改善。 再進(jìn)一步，真正的挑戰(zhàn)將是把這些制劑運(yùn)用到早期患者的治療，以真正改善這種惡性病魔的治愈率。
 |
地址：山東省濟(jì)南市市中區(qū)郎茂山路麗景苑小區(qū)10號(hào)樓1-1301室
電話： 0531-88919189
 |