老年特發(fā)性肺纖維化患者管理七大關(guān)鍵
不同類型的間質(zhì)性肺疾�。↖LD）可以累及任何年齡的人群，但作為 ILD 的一種表現(xiàn)形式，特發(fā)性肺纖維化（IPF）與老齡的相關(guān)性尤其明顯，因而在老年人群中的患病率也更高。當(dāng)對(duì)疑似 IPF 的老年個(gè)體進(jìn)行臨床評(píng)估時(shí)，應(yīng)在取得可靠診斷與給患者造成的損害風(fēng)險(xiǎn)最小化之間找到平衡點(diǎn)。
為探討臨床醫(yī)生在評(píng)估和管理老年 IPF 患者時(shí)所面臨的關(guān)鍵問(wèn)題，并找出相應(yīng)的解決方法，來(lái)自美國(guó)威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院過(guò)敏、呼吸和危重病醫(yī)學(xué)部?jī)?nèi)科的 Meyer 博士等做一綜述，文章發(fā)表在近期的 Chest雜志上。
如何為老年患者作出明確的診斷？
對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的 ILD 患者而言，IPF 只是多種可能診斷中的一種。因此準(zhǔn)確診斷 IPF 仍是老年 ILD 患者得到最佳治療的關(guān)鍵步驟。
大多數(shù)新發(fā) ILD 老年患者就診時(shí)的癥狀，包括勞力性呼吸困難、咳嗽或疲勞等。少數(shù)情況下，患者是因?yàn)槠渌康呐钠瑫r(shí)，意外發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)異常而獲得診斷。而隨著人們對(duì)胸部 CT 篩查掃描接受性的增加，有可能在老年人群中發(fā)現(xiàn)更多的 ILD 患者。
對(duì)于疑似 ILD 患者的初始評(píng)估應(yīng)包括仔細(xì)的體格檢查。可能在聽(tīng)診時(shí)發(fā)現(xiàn)肺基底部存在爆裂音，也可能發(fā)現(xiàn)杵狀指。肺功能測(cè)試通常會(huì)顯示用力肺活量（FVC）和肺總量降低，以及單次呼吸法測(cè)定的肺一氧化碳彌散能力（Dlco）減少。
影像學(xué)診斷評(píng)估的最好方法是在深吸氣仰臥位、俯臥位，以及呼氣時(shí)進(jìn)行非增強(qiáng)的胸部高分辨率 CT（HRCT）掃描成像（1-2 mm 的層厚）。
當(dāng) HRCT 掃描結(jié)果與肯定的普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）模式一致時(shí)，可做出明確的 IPF 診斷。
患者的 HRCT 掃描特征包括：主要累及肺底部的胸膜下改變、網(wǎng)狀改變、伴或不伴牽引性支氣管擴(kuò)張的蜂窩肺改變，以及不存在與 UIP 模式不一致的特點(diǎn)等。高齡且 HRCT 掃描時(shí)存在廣泛的肺間質(zhì)纖維化，對(duì)于 IPF 的診斷有高度預(yù)測(cè)價(jià)值。
需要排除其他原因所致的 ILD，包括常用藥物所致的肺毒性藥物反應(yīng)（如胺碘酮、甲氨蝶呤等），與結(jié)締組織�。–TD）表現(xiàn)相關(guān)的 ILD，以及與職業(yè)或環(huán)境暴露相關(guān) ILD 等。
對(duì)于疑似 IPF 患者的臨床評(píng)估，還應(yīng)包括血清學(xué)檢測(cè)，以排除其他常見(jiàn)、可能主要表現(xiàn)為 ILD 的自身免疫性疾病。
并發(fā)癥與合并癥對(duì) IPF 患者有何影響？
現(xiàn)已公認(rèn)，與年輕患者相比較，老年 IPF 患者的預(yù)后更差。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的可能解釋有很多，其中包括老年人的病情進(jìn)展更快，存在有或無(wú)診斷延遲的領(lǐng)先時(shí)間偏倚，以及 IPF 相關(guān)合并癥對(duì)老年患者的預(yù)后有更顯著影響等。
多種合并癥和并發(fā)癥可以對(duì) IPF 患者的生活質(zhì)量和預(yù)后產(chǎn)生明顯影響，在老年患者更是如此，一些患者可能并非死于 IPF，而是死于 IPF 的合并癥。
大約 1/3 的 IPF 患者合并有伴肺氣腫的肺纖維化（CPFE）�；颊咴诜稳莘e指標(biāo)正�；蜉p度降低的情況下，出現(xiàn) Dlco 的顯著減少為提示 CPFE 的重要線索。
與年輕患者相比較，老年 IPF 患者是否更容易合并 CPFE尚不清楚，但相關(guān)的慢性阻塞性肺疾�。–OPD）病史可能會(huì)導(dǎo)致老年患者的 CPFE 被漏診。
CPFE 可能更容易合并肺高血壓（PH），并可能與 IPF 患者更差的預(yù)后相關(guān)。對(duì)那些既往診斷為 COPD 的進(jìn)行性呼吸困難患者、如果其肺基底部可聞及爆裂音，需仔細(xì)考慮這方面的診斷。
PH 是 IPF 的另一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥，并可能預(yù)示患者有更差預(yù)后。老年患者更容易患有那些有助于 PH 發(fā)展的合并癥，如心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）、血栓栓塞性疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等。
CAD是 IPF 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。許多研究已在進(jìn)行肺移植評(píng)估的年輕 IPF 患者中，證實(shí)了這種相關(guān)性。由于老年人的 CAD 患病率增加，所以其 CAD 和 IPF 之間的相關(guān)性可能更高。
OSA 在 IPF 患者中的發(fā)病率較高，且在老年患者中更常見(jiàn)。此外，OSA 也與 IPF的其他合并癥相關(guān)，如胃食管反流�。℅ERD）、PH 和 CAD 等。OSA或許能對(duì)這些合并癥產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)其加重與發(fā)展。
GERD 不僅與高齡相關(guān)，其在 IPF 人群中也非常普遍。伴有誤吸的胃食管反流（GER）在 IPF 的發(fā)病機(jī)制及其急性加重發(fā)作中，可能起到了重要作用。但 IPF 患者的 GER 通常是無(wú)癥狀的。一項(xiàng)研究顯示，經(jīng) pH 監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)存在很大程度返流的此類患者中，只有 47% 有 GER 癥狀。
老年 IPF 患者疾病管理的關(guān)鍵因素和挑戰(zhàn)是什么？
一旦明確了 IPF 診斷，優(yōu)化管理必須在標(biāo)準(zhǔn)治療措施與患者總體健康狀況及其意愿和期望值之間找到平衡點(diǎn)。
對(duì)于 IPF 患者健康狀況的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，通常是每 3-6 個(gè)月進(jìn)行 1 次。監(jiān)測(cè)內(nèi)容可包括肺功能測(cè)試、6 分鐘步行試驗(yàn)（6 MWT）、氧滴定行走研究等。但這些內(nèi)容應(yīng)根據(jù)其所能獲取信息的有用性，及是否會(huì)對(duì)管理方案產(chǎn)生影響等加以調(diào)整。
對(duì)于肺功能測(cè)試結(jié)果（尤其是 6 MWT）的解釋，需結(jié)合患者的其他合并癥狀況來(lái)考慮。而支持性治療措施對(duì)老年 IPF 患者的有效性不可忽視。
肺康復(fù)對(duì)于任何年齡的 IPF 患者都是一種重要的管理手段，并可能提高患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，定期進(jìn)行的任何鍛煉及所有活動(dòng)，對(duì)于患者功能狀態(tài)的維持很關(guān)鍵。
在肺康復(fù)治療期間，對(duì)患者進(jìn)行日�；顒�(dòng)管理和呼吸練習(xí)方面的指導(dǎo)，可能也極為有用。此外，對(duì)可造成氣短的并存病進(jìn)行評(píng)估，也應(yīng)是一項(xiàng)重點(diǎn)。因?yàn)閷?duì)這些合并癥的精心管理（如 CAD 和充血性心力衰竭）可能會(huì)減少患者的氣促并改善其生活質(zhì)量。
當(dāng)前的治療考量有哪些？
IPF 患者的治療藥物包括了糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物、以及不同的藥物組合等。
一項(xiàng)評(píng)估以硫唑嘌呤為基礎(chǔ)的方案（硫唑嘌呤、潑尼松、硫唑嘌呤和 N-乙酰半胱氨酸）與安慰劑，對(duì)于 IPF患者療效的的前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)（PANTHER-IPF）結(jié)果顯示，三聯(lián)療法會(huì)導(dǎo)致受試者的死亡率顯著升高。
抗凝療法作為 IPF 治療的主要組成部分，可以防止血栓形成相關(guān)的臨床事件，并有可能拮抗促凝酶在患者肺纖維化過(guò)程中的作用。
該療法也已被證明與患者住院率和死亡率的增加相關(guān)，但如患者有其他的抗凝治療適應(yīng)癥，如心房顫動(dòng)或血栓栓塞事件，就不應(yīng)終止其抗凝治療。
有觀察性研究表明，抗返流藥物對(duì)于 IPF 患者的 FVC 下降、急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)和生存率等可能有顯著的有利影響，但仍需有進(jìn)一步的研究來(lái)確定抗返流措施作為 IPF 治療方法時(shí)的有效性。
近期一項(xiàng)旨在確認(rèn)在 IPF 患者中療效和安全性的吡非尼酮 3 期評(píng)估（ASCEND）臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比較，吡非尼酮對(duì)受試者的 FVC 和無(wú)進(jìn)展生存率有顯著影響。
而評(píng)估吡非尼酮在 IPF 患者中應(yīng)用的療效和安全性結(jié)果的 3 期臨床試驗(yàn)（CAPACITY）與 ASCEND 研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性合并分析也觀察到，受試者有顯著的生存獲益。
有關(guān)尼達(dá)尼布（Nintedanib）復(fù)制高劑量 BIBF 1120 在 IPF 患者中安全性和療效的（INPULSIS）試驗(yàn)，也證明了其對(duì)患者 FVC 下降的顯著影響。而且在 INPULSIS-2 試驗(yàn)中，IPF 患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（危險(xiǎn)比＝0.38）。
來(lái)自 ASCEND 和 INPULSIS 試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果，使得吡非尼酮和尼達(dá)尼布用于 IPF 患者的治療，都在 2014 年10 月 15 日取得了美國(guó)食品和藥物管理局的許可。
來(lái)自吡非尼酮和尼達(dá)尼布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，這些藥物的耐受性一般良好且相當(dāng)安全，但也可能發(fā)生明顯的副作用。如這些藥物主要經(jīng)肝酶系統(tǒng)代謝，而老年人常服用的多種藥物可能是肝酶的重要抑制劑或誘導(dǎo)劑。
最近一項(xiàng)使用 ASCEND 和 CAPACITY 試驗(yàn)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的合并分析顯示，在＜65 歲、65-74 歲和 ≥ 74 歲的年齡亞組之間，吡非尼酮在 FVC 下降方面超出安慰劑組的效益均相似。
這說(shuō)明老年患者不應(yīng)該被排除在未來(lái)的臨床試驗(yàn)之外，尤其是在招募仍然是現(xiàn)實(shí)問(wèn)題之時(shí)更是如此。
雖然免疫抑制治療對(duì)非 IPF 炎癥或自身免疫性肺疾病患者，可能有顯著益處，但此類療法對(duì)老年 IPF 患者的益處不大，且可能存在很大風(fēng)險(xiǎn)。
抗纖維化治療（如吡非尼酮、尼達(dá)尼布）有可能提供獲益，但老年患者應(yīng)對(duì)其不良反應(yīng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，如胃腸道不耐受、肝酶升高（吡非尼酮和尼達(dá)尼布）和皮膚反應(yīng)（吡非尼酮）等。
以往肺移植主要適用于＜65 歲的患者。2006 年的國(guó)際心臟和肺移植協(xié)會(huì)指南，推薦使用 70 歲的年齡上限，而最新指南（2014 版）已建議使用 75 歲的上限。
一項(xiàng)針對(duì)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)注冊(cè)數(shù)據(jù)的評(píng)估研究也顯示，≥ 70歲與 60-69 歲年齡組肺移植患者的預(yù)后，沒(méi)有顯著性差異。
年齡本身需要結(jié)合患者的整體狀況來(lái)考慮，雖然對(duì)于經(jīng)過(guò)選擇的老年 IPF 患者，可以考慮肺移植這一治療選項(xiàng)，但患者必須了解其可能面臨的重大風(fēng)險(xiǎn)。
重要的預(yù)后因素有哪些？
IPF 是一種異質(zhì)性疾病，其臨床過(guò)程有很大差異，患者的病情可長(zhǎng)期穩(wěn)定，也可能快速進(jìn)展。因此，臨床醫(yī)生在為患者提供預(yù)后判斷時(shí)，需仔細(xì)考慮的因素有很多。
HRCT 掃描顯示纖維化病變程度較輕的患者，比之 HRCT 掃描提示為「肯定的」UIP，或存在更大程度纖維化改變，或同時(shí)存在以上 2 種表現(xiàn)的患者，可能有更好的生存率和相對(duì)穩(wěn)定的肺功能。
FVC、Dlco 和 6 MWT 距離的改變，以及需要氧療等，也與患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。FVC 下降 ≥ 10%、Dlco下降 ≥ 15%、6 MWT 距離下降，以及在 6 MWT 期間血氧飽和度減至 88% 等，均于患者的生存率下降相關(guān)。
此外，全因和呼吸疾病住院率，均與患者更大的后續(xù)死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其他可能影響疾病進(jìn)展的因素包括特定的基因多態(tài)性、氧療應(yīng)用、可能會(huì)影響纖維化過(guò)程的他汀類藥物或質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用等。
如何提供以患者為中心的醫(yī)療和個(gè)性化管理？
由于老年 IPF 患者常存在累積的老年相關(guān)性合并癥，因此，采用以患者為中心的治療模式，評(píng)估其存在的可治療性疾病，如心臟病和 OSA，可顯著改善其癥狀和生活質(zhì)量，可能獲得更大的收益。
此外，通過(guò)肺康復(fù)治療解決患者的去適應(yīng)問(wèn)題，對(duì)于其生理和心理指標(biāo)可能有積極作用。而為那些在活動(dòng)時(shí)存在氧減飽度的患者提供氧療，或能使其在運(yùn)動(dòng)耐量方面獲益。
教會(huì)患者使用家用脈搏血氧儀，并告知其在特定情況下應(yīng)如何增加或降低氧流量，也有助于患者癥狀的控制。夜間血氧減飽和度可以通過(guò)整夜血氧飽和度監(jiān)測(cè)的方法進(jìn)行篩查。
IPF 患者常存在顯著的精神負(fù)擔(dān)，因此，在鼓勵(lì)患者找到其有意義活動(dòng)的同時(shí)，對(duì)其這些擔(dān)憂進(jìn)行個(gè)性化處理，會(huì)有助于患者找到合適的應(yīng)對(duì)策略。
怎樣從以疾病為中心的治療過(guò)渡到支持和姑息治療？
從 IPF 的初步診斷確立之時(shí)，對(duì)癥和姑息治療就應(yīng)該是其管理措施的一部分。當(dāng)使用了抗纖維化和其他以疾病為中心的干預(yù)措施后，患者仍有漸進(jìn)性的肺功能損失和生活質(zhì)量惡化時(shí)，治療的重點(diǎn)即應(yīng)逐漸轉(zhuǎn)到支持治療、控制癥狀等姑息治療方面。
肺康復(fù)、氧療、止咳、咨詢服務(wù)、心理支持，以及發(fā)現(xiàn)和治療合并癥等，可為患者提供顯著的獲益，提高生活質(zhì)量、緩解主要癥狀（氣急、咳嗽、抑郁、焦慮、失眠、去適應(yīng)、疲勞等）。
高達(dá) 80% 的 IPF 患者存在預(yù)后相關(guān)的咳嗽癥狀。盡管有臨床試驗(yàn)顯示沙利度胺可顯著改善患者的咳嗽癥狀及其呼吸相關(guān)的生活質(zhì)量，但對(duì)此類咳嗽，仍缺乏有效的治療方法。
呼吸衰竭是 IPF 患者的主要死因。建立有效醫(yī)患關(guān)系，為患者及其親屬提供詢問(wèn)一些敏感問(wèn)題的機(jī)會(huì)，是老年IPF 患者治療的最重要步驟之一。與患者討論臨終關(guān)懷問(wèn)題是另一個(gè)重要的方面，最好能在其需要立即回答之前盡早談起。
小結(jié)
IPF 管理的關(guān)鍵步驟包括：進(jìn)行及時(shí)而準(zhǔn)確的診斷以減少其有害風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)疾病的狀況進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估；根據(jù)需要，制定并提供疾病特異性的治療、支持性治療和姑息治療；以及進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)等.
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