臨床綜述：潛伏性結(jié)核感染
潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染（簡(jiǎn)稱潛伏性結(jié)核感染）定義為細(xì)菌活性持續(xù)存在，受到免疫控制，且沒有活動(dòng)性結(jié)核病臨床證據(jù)的狀態(tài)。目前尚不能直接診斷潛伏性結(jié)核感染，主要依靠體內(nèi)外對(duì)結(jié)核分枝桿菌抗原刺激的反應(yīng)（ PPD 試驗(yàn)和 IGRA 試驗(yàn)）來(lái)診斷。
研究發(fā)現(xiàn)，潛伏性結(jié)核感染者在其一生中發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)為 5%-15%（免疫缺陷患者可能更高），因此潛伏性結(jié)核感染是社區(qū)活動(dòng)性結(jié)核病的「溫床」。
本文主要回顧了潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)和診療，并展望未來(lái)的研究方向。
發(fā)病機(jī)制
在吸入結(jié)核分支桿菌之后，產(chǎn)生了包括肺泡巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞參與的天然免疫反應(yīng)，部分患者清除了病原體，但部分患者則發(fā)生了感染。結(jié)核分枝桿菌在巨噬細(xì)胞和區(qū)域淋巴結(jié)中復(fù)制，導(dǎo)致淋巴和血液播散，可以累及多個(gè)臟器，最終可發(fā)展為肺外結(jié)核。
巨噬細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)吞噬和肉芽腫組織細(xì)胞外包裹可限制結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制，控制組織的破壞，從而實(shí)現(xiàn)病原體和宿主之間的動(dòng)態(tài)平衡。經(jīng)典的二元論觀念認(rèn)為僅存在活動(dòng)性結(jié)核病和潛伏性結(jié)核感染兩種狀態(tài)，但該觀點(diǎn)因?yàn)檫^于簡(jiǎn)化而受到質(zhì)疑。
根據(jù)不同的免疫反應(yīng)以及對(duì)應(yīng)的細(xì)菌活性狀態(tài)，人們提出結(jié)核分枝桿菌感染存在一個(gè)譜系（spectrum），這個(gè)概念包含了各種宿主-微生物的相互作用，當(dāng)以宿主反應(yīng)為主時(shí)表現(xiàn)為臨床潛伏感染，當(dāng)細(xì)菌復(fù)制超過了一定閾值則引起活動(dòng)性結(jié)核病。
目前的證據(jù)認(rèn)為，宿主的炎癥反應(yīng)，特別是白介素-1β會(huì)促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制，這提示與結(jié)核病類似，免疫反應(yīng)在潛伏性結(jié)核感染中可能是把雙刃劍。另外，細(xì)胞外結(jié)核分枝桿菌可能在生物膜中保持活性，抵御宿主的免疫反應(yīng)，持留（persistent）這個(gè)概念不同于潛伏，可用于解釋該復(fù)雜現(xiàn)象。
動(dòng)物模型，如小鼠、豚鼠、兔、猴子和斑馬魚被用于潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病機(jī)制和治療的研究。然而，所有動(dòng)物模型的不足之處在于其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療與人體感染和疾病過程不完全一致。
因此，每個(gè)模型只能用于闡釋人體感染的某一方面，例如小鼠可以用于重現(xiàn)人體的治療過程，而兔子模型與人體的組織病理學(xué)特征相似。但是目前尚無(wú)模型能夠同時(shí)模擬人體結(jié)核分枝桿菌感染譜系、結(jié)核病和治療過程。
流行病學(xué)情況和高危人群
10 余年前的模型估計(jì)全球約有 1/3 的人口存在潛伏性結(jié)核感，實(shí)際上現(xiàn)有的方法尚不足以評(píng)估全球潛伏性結(jié)核感染。
目前，結(jié)核病的全球發(fā)病率從南非的4.2%，越南的1.7%到美國(guó)的0.03%，不盡相同。隨著過去15年內(nèi)全世界結(jié)核病治療的廣泛開展和生化條件的普遍提高，結(jié)核分枝桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)可能在很多地區(qū)都有所下降，因此目前全球潛伏性結(jié)核感染的負(fù)擔(dān)尚不確定，需要重新評(píng)估。
未治療的呼吸道結(jié)核分枝桿菌感染是活動(dòng)性結(jié)核病的重要傳染源，將近 1/3 的家庭接觸者被感染。
家庭接觸者感染的危險(xiǎn)因素包括：所接觸的患者病情嚴(yán)重、接觸時(shí)間長(zhǎng)、與患者近距離接觸時(shí)通風(fēng)條件差和紫外線照射不足。潛伏性結(jié)核感染的再活動(dòng)也是新病例的重要來(lái)源，特別是在結(jié)核病低發(fā)國(guó)家。
潛伏性結(jié)核感染是否進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病與細(xì)菌、宿主和環(huán)境因素均相關(guān)。據(jù)推測(cè)，不同結(jié)核分支桿菌菌株的致病能力存在差異，但該推論缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)的支持。根據(jù)所接觸患者的疾病嚴(yán)重程度及接觸的密切程度推斷初始感染的菌量，與發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。
嬰兒和小年齡兒童的潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于較大的兒童，對(duì)于大于5歲的兒童來(lái)說，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與年齡幾乎無(wú)相關(guān)性。HIV感染者，使用TNF-α抑制劑，糖皮質(zhì)激素，器官移植和骨髓移植的潛伏性結(jié)核感染者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高。終末期腎臟病的潛伏感染患者風(fēng)險(xiǎn)升高。
矽肺病患者和矽塵暴露者進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)同樣升高，如南非合并矽肺病的HIV患者是結(jié)核病暴發(fā)性流行的人群。
其他需要進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染干預(yù)的高危人群包括：監(jiān)禁者、藥物濫用者、流浪者、近期來(lái)自結(jié)核病高流行國(guó)家的移民、老年人、醫(yī)務(wù)工作者和醫(yī)學(xué)生、糖尿病患者和TST近期陽(yáng)轉(zhuǎn)的患者。
診斷
目前，尚無(wú)診斷潛伏性結(jié)核感染的完美的方法。TST和IGRA通過檢測(cè)記憶性T細(xì)胞的反應(yīng)間接地測(cè)量結(jié)核分枝桿菌感染，提示宿主存在結(jié)核分枝桿菌抗原致敏性。這些檢測(cè)方法通常被認(rèn)為是可接受的，但是并不完美。
TST試驗(yàn)廣泛使用且價(jià)格便宜，但在接種卡介苗的地區(qū)特異性差，且容易與環(huán)境中非結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生交叉反應(yīng)，在免疫缺陷患者中敏感性較差。
另外需要患者2-5天內(nèi)返回讀取結(jié)果。此外，由于市場(chǎng)因素，目前全世界結(jié)核分枝桿菌素普遍短缺。
IGRA（包括T-SPOT.TB和QuantiFERON-TB Gold In-Tube）在體外測(cè)量T細(xì)胞或者外周血單個(gè)核細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異性抗原的免疫反應(yīng)，因此特異性高于TST。
近期多次檢測(cè)美國(guó)醫(yī)務(wù)工作者發(fā)現(xiàn)，IGRA假性陽(yáng)轉(zhuǎn)（從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性）和假性陰轉(zhuǎn)（從陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性）高于TST。另外，IGRA比TST更貴，需要更多的實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行操作。
TST和IGRA在識(shí)別發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病高�；颊叻矫娴哪芰^差，兩種試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果都不能可靠地預(yù)測(cè)未來(lái)發(fā)病，強(qiáng)陽(yáng)性結(jié)果也并不意味著風(fēng)險(xiǎn)更高。在一項(xiàng)meta分析中，IGRA陽(yáng)性患者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核的合并預(yù)測(cè)值為2.7%，TST陽(yáng)性患者中為1.5%。
在一項(xiàng)僅包含長(zhǎng)期IGRA隨訪研究（中位隨訪時(shí)間為 4 年）的meta分析中，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性IGRA與之后發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病僅存在中等程度的聯(lián)系，合并IRR為 2.10。
在英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期2年的活動(dòng)性結(jié)核病患者接觸者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，小于35歲的成年接觸者IGRA陽(yáng)性與隨后發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)。因卡介苗的作用和再感染的存在，TST與IGRA的表現(xiàn)受到研究所在國(guó)家結(jié)核病流行情況的影響。
CT作為胸部X線檢查的重要補(bǔ)充，可鑒別潛伏性結(jié)核感染和活動(dòng)性結(jié)核病。盡管目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的診斷潛伏性結(jié)核感染的免疫標(biāo)志物，但越來(lái)越多相關(guān)趨化因子、腫瘤壞死因子、白介素、生長(zhǎng)因子和可溶性受體正在不斷的被發(fā)現(xiàn)，可能有助于提高診斷能力。
治療
潛伏性結(jié)核感染的治療目標(biāo)是防止患者進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病。異煙肼口服6-12個(gè)月是重要的治療方案，有效性從60%-90%不等。
將美國(guó)上世紀(jì)50-60年代的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析和建立模型，認(rèn)為9個(gè)月的療程最為合適。但是一項(xiàng)包含11項(xiàng)研究，涉及73375例非HIV感染者的meta分析提示，與安慰劑組相比，治療6個(gè)月與12個(gè)月的患者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。
在接受抗病毒治療的HIV患者中，異煙肼預(yù)防與活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)生率降低相關(guān)。WHO推薦：在結(jié)核病高流行地區(qū)，HIV感染者至少接受36個(gè)月異煙肼單藥治療，以代替終身治療。
其他有效的預(yù)防治療方案包括利福平單藥治療3-4個(gè)月，異煙肼聯(lián)合利福平治療3個(gè)月，或異煙肼（900 mg）聯(lián)合利福噴�。�900 mg）每周一次，治療12周。
早期發(fā)現(xiàn)利福平聯(lián)合吡嗪酰胺預(yù)防治療方案在HIV感染者中有效，但發(fā)現(xiàn)可能在非HIV感染者中引起嚴(yán)重的肝損傷，因此不再推薦使用。
在一項(xiàng)多中心研究中發(fā)現(xiàn)，利福平單藥治療4個(gè)月的不良反應(yīng)少于異煙肼單藥治療9個(gè)月的患者。另外，包含利福平的方案可考慮用于異煙肼耐藥結(jié)核病患者的接觸者。
研究發(fā)現(xiàn)，每周 1 次直接督導(dǎo)下服藥的利福噴丁+異煙肼聯(lián)合治療12周方案效果與每天 1 次自服異煙肼9個(gè)月方案效果接近，但服藥的完成率更高（82.1% vs 69.0%）、肝毒性更�。�0.4% vs 2.7%），雖因不良反應(yīng)永久中斷服藥的比例高于后者（4.9% vs. 3.7%）。
在兒童中的研究有類似的結(jié)論，但是肝毒性兩組均無(wú)報(bào)道。在HIV感染者中該方案與異煙肼單藥治療效果相當(dāng)。近期研究發(fā)現(xiàn)利福噴丁±異煙肼與抗病毒藥物依法韋侖共服，并不會(huì)降低后者的抗病毒效果。
固定劑量制劑利福噴�。�300 mg）+異煙肼（300 mg）的片劑有望盡快進(jìn)入市場(chǎng)，簡(jiǎn)化治療。如果利福噴丁價(jià)格進(jìn)一步下降，且不需要在DOTS下進(jìn)行，將進(jìn)一步降低成本。目前3個(gè)月的利福噴丁+異煙肼方案并不推薦用于2歲以下的兒童、正在接受抗病毒治療的HIV感染患者和孕婦。
在接觸耐多藥結(jié)核病患者的接觸者中，尚無(wú)足夠證據(jù)證實(shí)這些方案有效。
臨床評(píng)估及監(jiān)測(cè)
潛伏性結(jié)核感染的臨床干預(yù)從TST和/或IGRA檢測(cè)以及胸部影像學(xué)檢測(cè)排除活動(dòng)性結(jié)核病之后開始。接受預(yù)防治療的患者需要評(píng)估可能的藥物毒性，積極尋找可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的癥狀和體征，如黃疸、腹痛、嚴(yán)重嘔吐或者發(fā)熱。
肝毒性和肝炎是抗結(jié)核藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。但目前對(duì)于是否進(jìn)行基線檢測(cè)和合理的肝功能檢測(cè)頻率仍無(wú)定論。
監(jiān)測(cè)的頻率取決于臨床適應(yīng)癥和患者的個(gè)人史，及衛(wèi)生資源�；�檢測(cè)對(duì)后期臨床評(píng)估更有利，接受抗HIV病毒治療的患者、懷孕和產(chǎn)后婦女、酗酒者以及長(zhǎng)期接受有肝毒性藥物的患者優(yōu)先考慮常規(guī)的肝酶監(jiān)測(cè)。
需要鼓勵(lì)患者接受和完成預(yù)防治療的全程。在加拿大的一項(xiàng)研究中，建議進(jìn)行預(yù)防治療的患者中，有17%的患者拒絕治療。治療完成率從19%-96%不等，未完成治療的原因需要全面評(píng)估�？筛鶕�(jù)患者的不同需求，用不同的鼓勵(lì)方式去提高治療的接受度和完成率。
指南
不同危險(xiǎn)人群的潛在結(jié)核病流行情況、當(dāng)?shù)乜捎觅Y源以及預(yù)防治療的成本-效益這幾個(gè)方面的因素可用來(lái)指導(dǎo)潛伏性結(jié)核感染的治療。例如，在資源有限且結(jié)核病發(fā)病率較高的國(guó)家，優(yōu)先考慮最可能發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的人群（如HIV感染者，接觸結(jié)核病患者的5歲以下兒童）。
臨床醫(yī)生需要參考國(guó)際和國(guó)家指南，但是結(jié)核病低發(fā)國(guó)家的指南在高危人群、篩查方法和治療方案的選擇上各不相同。
簡(jiǎn)單的、有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床流程將會(huì)非常實(shí)用，大型的干預(yù)項(xiàng)目需要有記錄和報(bào)告系統(tǒng)，這對(duì)監(jiān)測(cè)治療中和治療后監(jiān)測(cè)活動(dòng)性結(jié)核的發(fā)生和評(píng)價(jià)項(xiàng)目的有效性非常有用。
未來(lái)的研究方向
更好地理解潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病機(jī)制是重要的研究?jī)?nèi)容，對(duì)于生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和診斷試驗(yàn)的診斷及預(yù)測(cè)能力的提高有重要作用�？煽康膭�(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢约涌焐飿?biāo)志物、新的治療方案和治療性疫苗的研究。
療程更短、不良反應(yīng)更少的新藥和新方案將便于預(yù)防治療的大規(guī)模開展。糖尿病患者、酗酒者、吸煙者和耐多藥結(jié)核病患者接觸者接受預(yù)防治療的利弊需要進(jìn)一步研究。新的結(jié)核病診斷試驗(yàn)、預(yù)防治療方案和疫苗發(fā)展將會(huì)產(chǎn)生巨大的公共衛(wèi)生利益。
潛伏性結(jié)核感染的診斷和治療對(duì)于結(jié)核病的控制非常重要。模型顯示，如果每年8%的潛伏性結(jié)核感染的患者能夠得到永久保護(hù)，則至2050年全球結(jié)核病發(fā)病率將會(huì)減少至2013年的1/14。
對(duì)潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病機(jī)制理解不完全，缺少理想的診斷試驗(yàn)和治療方案，這些問題需要更多的努力和多學(xué)科的合作來(lái)解決。同時(shí)，需要對(duì)潛伏性結(jié)核感染的全球負(fù)擔(dān)重新進(jìn)行評(píng)估，讓臨床醫(yī)生和公眾更好地理解潛伏性結(jié)核感染問題的嚴(yán)重程度。
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